El futuro de los medicamentos GLP-1: pastillas, agonistas triples y lo que viene

La semaglutida y la tirzepatida transformaron el tratamiento de la obesidad y la diabetes, pero son solo el comienzo. Está llegando una ola notable de medicamentos de próxima generación: pastillas en lugar de inyecciones, medicamentos que actúan sobre dos o tres objetivos hormonales a la vez, inyecciones una vez al mes y combinaciones diseñadas para conservar el músculo mientras se elimina la grasa. Algunos ya están aprobados por la FDA; otros están en las últimas fases de estudio.

Este es el capítulo final de nuestra serie sobre GLP-1, con la mirada hacia el futuro. Aquí tiene un mapa honesto de lo que ya existe, lo que viene y lo que puede significar para los pacientes, con una distinción clara entre los tratamientos aprobados y los que todavía están en investigación.

Dónde estamos hoy: los puntos de referencia actuales

Para entender lo que viene, empiece por las opciones aprobadas hoy. La semaglutida (Ozempic, Wegovy) produce aproximadamente un 15% de pérdida de peso y tiene la evidencia más sólida de protección del corazón, los riñones y el hígado. La tirzepatida (Mounjaro, Zepbound), un agonista doble de GLP-1 y GIP, produce alrededor de un 20% a 21% y, en un ensayo comparativo directo, superó a la semaglutida en pérdida de peso (aproximadamente un 20% frente a un 14% a las 72 semanas) (Aronne et al., New England Journal of Medicine, 2025).

Son medicamentos excelentes, pero tienen limitaciones en común: la mayoría requiere inyecciones semanales, con frecuencia causan efectos secundarios gastrointestinales y algunos pacientes no alcanzan sus metas. La próxima generación se está diseñando específicamente para cubrir estas carencias: más comodidad, mejor tolerancia, mejor composición corporal y mayor eficacia.

Medicamentos GLP-1 orales: un futuro sin inyecciones

Para muchas personas, la aguja es la principal barrera. Eso está cambiando.

La semaglutida oral de 25 mg, una tableta una vez al día, fue aprobada por la FDA en diciembre de 2025 para el control del peso a largo plazo, lo que lleva una eficacia similar a la de la inyección a una pastilla. Su principal inconveniente es la forma de tomarla: debe tomarse en ayunas con un poco de agua y esperar 30 minutos antes de comer o beber (Novo Nordisk FDA labeling, 2025).

El salto más grande es el orforglipron (nombre comercial Foundayo), el primer agonista oral del receptor de GLP-1 de molécula pequeña y no peptídico, aprobado por la FDA en abril de 2026 (FDA Orange Book, 2026). A diferencia de la semaglutida oral, el orforglipron no es un péptido, así que resiste la digestión, no necesita refrigeración y, lo más importante, se puede tomar con o sin alimentos. En el ensayo de fase 3 ATTAIN-1, con más de 3,100 adultos con obesidad sin diabetes, el orforglipron de 36 mg produjo aproximadamente un 11.2% de pérdida de peso a las 72 semanas, y más de la mitad de los pacientes perdió al menos un 10% (Wharton et al., New England Journal of Medicine, 2025). En ATTAIN-2, en personas con diabetes tipo 2, produjo una pérdida de peso importante y mejoró el azúcar en la sangre (Horn et al., Lancet, 2026).

La pérdida de peso con orforglipron es algo menor que con la semaglutida o la tirzepatida inyectables. Pero para las muchas personas que no aceptan una inyección, una pastilla eficaz que se puede tomar con o sin comida cambia por completo la ecuación, y su fabricación sencilla podría mejorar el acceso en todo el mundo.

Agonistas triples: la retatrutida

Si el enfoque de dos objetivos de la tirzepatida fue un salto, la retatrutida podría ser el siguiente. La retatrutida activa tres receptores a la vez: GLP-1, GIP y glucagón. El componente de glucagón es la novedad: puede aumentar el gasto de energía y ayudar al hígado a quemar grasa, por eso la retatrutida se está estudiando tanto para la obesidad como para las enfermedades del hígado.

En un ensayo de fase 2 publicado en el New England Journal of Medicine, la retatrutida de 12 mg produjo hasta un 24.2% de pérdida de peso a las 48 semanas, y las curvas de pérdida de peso todavía no se habían estabilizado (Jastreboff et al., New England Journal of Medicine, 2023). Llama la atención que todos los participantes con las dosis más altas perdieron al menos un 5% de su peso corporal, y aproximadamente una cuarta parte de quienes recibieron la dosis más alta perdió un 30% o más, una magnitud que antes se veía principalmente con la cirugía bariátrica. Hay ensayos de fase 3 en curso (el programa TRIUMPH). Si confirman los resultados de la fase 2, la retatrutida podría convertirse en el medicamento más eficaz para bajar de peso hasta la fecha, pero mientras tanto sigue en investigación.

Combinaciones con amilina: CagriSema y amycretin

La amilina es una hormona que se libera junto con la insulina, que aumenta la sensación de llenura y hace más lento el vaciamiento del estómago por vías distintas a las del GLP-1, lo que la convierte en una pareja natural.

CagriSema es una combinación semanal de semaglutida y cagrilintida, un análogo de amilina de acción prolongada. En el ensayo de fase 3 REDEFINE 1, con más de 3,400 adultos con obesidad sin diabetes, CagriSema produjo aproximadamente un 20.4% de pérdida de peso a las 68 semanas, frente a alrededor de un 15% con semaglutida sola y un 3% con placebo (Garvey et al., New England Journal of Medicine, 2025). En REDEFINE 2, en personas con diabetes tipo 2, produjo aproximadamente un 13.7% de pérdida de peso con mejoras importantes del azúcar en la sangre (Davies et al., New England Journal of Medicine, 2025). Está en curso un ensayo dedicado a los resultados cardiovasculares (REDEFINE 3).

Amycretin sigue otro camino: es una sola molécula que activa los receptores de GLP-1 y de amilina. En un estudio temprano de fase 1b/2a, la forma inyectable produjo hasta aproximadamente un 24.3% de pérdida de peso a las 36 semanas, y una versión oral produjo una pérdida importante en solo 12 semanas (Dahl et al., Lancet, 2025). Son cifras llamativas, pero el estudio fue pequeño (125 participantes), corto y con una alta tasa de abandono, así que se necesitan ensayos más grandes y largos antes de sacar conclusiones.

MariTide: una dosis al mes

MariTide (maridebart cafraglutide) está diseñado para la comodidad. Combina la activación del receptor de GLP-1 con el bloqueo del receptor de GIP en una molécula de acción prolongada con una vida media de unas tres semanas, lo que podría permitir una dosis una vez al mes o incluso con menos frecuencia. Los primeros datos de los ensayos mostraron una pérdida de peso de alrededor del 15% en un año, y las pruebas de fase 3 están en curso (Gonzalez-Rellan and Drucker, JAMA, 2025). Un enigma científico interesante: tanto la estimulación de GIP (como con la tirzepatida) como su bloqueo (como con MariTide) parecen ayudar a bajar de peso cuando se combinan con GLP-1, y el porqué sigue siendo una pregunta de investigación activa. Para las personas a quienes se les dificultan las inyecciones semanales, una opción mensual podría mejorar mucho la constancia en el tratamiento.

Combinaciones que conservan el músculo

Como explicamos en el capítulo sobre el músculo, la próxima frontera no es solo perder más peso, sino perder un peso de mejor calidad. Medicamentos experimentales que bloquean la miostatina y la activina (frenos naturales del crecimiento muscular), como bimagrumab, apitegromab y trevogrumab, se están combinando con medicamentos GLP-1 para conservar la masa magra. En los primeros ensayos, estas combinaciones conservaron una proporción mucho mayor de músculo y mantuvieron una alta pérdida de grasa (Gonzalez-Rellan and Drucker, JAMA, 2025). Siguen en fase 2, pero apuntan hacia un futuro en el que la pérdida de peso esté más “dirigida a la grasa”.

Nuevos usos: mucho más allá del peso

El futuro no se trata solo de nuevas moléculas, sino también de nuevos usos. La semaglutida ya está aprobada por la FDA no solo para la diabetes y la obesidad, sino también para reducir el riesgo cardiovascular, para la enfermedad renal crónica y para la enfermedad hepática metabólica (MASH); la tirzepatida está aprobada para la apnea obstructiva del sueño (FDA Orange Book, 2026). Las investigaciones en curso estudian los medicamentos GLP-1 para la insuficiencia cardíaca, la enfermedad arterial periférica, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno por consumo de alcohol y enfermedades inflamatorias, muchos de ellos tratados en capítulos anteriores de esta serie. Un tema que se repite es que algunos beneficios parecen ser, al menos en parte, independientes de la pérdida de peso, lo que sugiere que la señal del GLP-1 tiene efectos protectores directos en muchos órganos.

En resumen

La medicina está en plena revolución metabólica. Los medicamentos aprobados hoy, la semaglutida y la tirzepatida, ahora acompañados por opciones orales como el orforglipron, ya transformaron la atención. Lo que viene podría ir más allá: agonistas triples como la retatrutida, que se acercan a la pérdida de peso de la cirugía; combinaciones con amilina como CagriSema y amycretin; inyecciones mensuales como MariTide, y combinaciones que conservan el músculo y mejoran la calidad de la pérdida de peso. La tendencia clara es hacia una mayor eficacia, más comodidad (pastillas e inyecciones mensuales), mejor tolerancia y protección del corazón, los riñones, el hígado y el cerebro. Muchos de estos medicamentos todavía están en investigación, y los resultados pueden cambiar con ensayos más grandes, pero la dirección es inconfundible. Si está evaluando sus opciones, la conclusión práctica es sencilla: vienen más y mejores opciones, y su médico puede ayudarle a decidir qué le conviene ahora y qué podría valer la pena esperar.