¿La obesidad es genética o de conducta? Cómo la epigenética está reescribiendo la historia del peso corporal

Una ratona preñada fue expuesta al bisfenol A (BPA), una sustancia química que se usa para fabricar plástico de policarbonato. Sus descendientes se volvieron obesos, y el efecto se transmitió hasta la sexta generación (Jung et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022). Ninguna de esas generaciones posteriores estuvo expuesta a la sustancia. Ningún gen sufrió una mutación. Lo que cambió fue la forma en que su ADN estaba empaquetado y se leía.

Si usted todavía cree que la obesidad se debe a la pereza o a la falta de fuerza de voluntad, ese experimento debería hacerle reflexionar. El peso corporal no depende solo de lo que usted come, sino también de marcas químicas que se colocan sobre sus genes. Algunas de esas marcas se escribieron antes de que usted naciera. Algunas pueden venir de antepasados que nunca conoció. Y algunas, lo que es importante, todavía pueden cambiar hoy.

Esta es la ciencia de la epigenética, y está cambiando la forma en que entendemos la obesidad como una enfermedad crónica.

¿Qué es la epigenética? El hardware y el software

Cada célula de su cuerpo contiene el mismo ADN: las mismas tres mil millones de letras copiadas en las células de la piel, en las neuronas y en las células de grasa. Entonces, ¿por qué una célula del hígado se comporta como célula del hígado y una célula del cerebro como célula del cerebro?

Porque el ADN no lo explica todo.

Piense en su ADN como el hardware, la máquina fija con la que usted nace. La epigenética es el software: las instrucciones que determinan qué genes se encienden, cuáles se apagan y con qué intensidad se expresa cada uno, sin cambiar ni una sola letra del código.

Los cambios epigenéticos son cambios estables, a veces heredables, en la actividad de los genes que ocurren sin alterar la secuencia del ADN. Ayudan a explicar por qué los gemelos idénticos, que comparten el mismo genoma, pueden volverse cada vez más diferentes a lo largo de la vida.

Las cuatro capas del control epigenético

Las herramientas epigenéticas incluyen tres mecanismos clásicos (la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN no codificante) más una cuarta capa más reciente (Godfrey et al., Lancet Diabetes and Endocrinology, 2017).

1. Metilación del ADN. Una pequeña etiqueta química llamada grupo metilo se une a una citosina (C) del ADN, por lo general donde una C está junto a una G. Cuando estas etiquetas se agrupan alrededor del interruptor de control de un gen, pueden reducir o apagar ese gen. La metilación del ADN es químicamente estable y puede durar décadas, por eso es la marca epigenética más estudiada en la investigación sobre la obesidad.
2. Modificación de las histonas. El ADN está enrollado alrededor de unas proteínas en forma de carrete llamadas histonas. Las marcas químicas en las colas de las histonas controlan qué tan apretado está enrollado el ADN. El ADN muy apretado queda silenciado; el ADN más suelto se puede leer.
3. ARN no codificante. No todo el ARN fabrica proteínas. Moléculas cortas de ARN pueden interceptar el ARN mensajero y marcarlo para su destrucción, silenciando genes antes de que se traduzcan.
4. Metilación del ARN. El mismo tipo de etiqueta metilo puede colocarse en los propios mensajes de ARN, lo que afecta su estabilidad y la cantidad de proteína que producen.

Escritores, lectores y borradores: por qué la alimentación llega a sus genes

Estas marcas no son grafitis permanentes. Enzimas especializadas las escriben, las borran y las leen. Las ADN metiltransferasas añaden etiquetas metilo, mientras que las enzimas TET las eliminan (Lagarde et al., Oncogene, 2024).

Aquí está el vínculo clave con la nutrición. Las enzimas que colocan las etiquetas metilo necesitan un donante de metilo llamado S-adenosilmetionina (SAM). La SAM se produce mediante el metabolismo de un carbono, que depende del folato, la vitamina B12, la vitamina B6, la metionina, la colina y otros nutrientes de la dieta (Toraño et al., BioMed Research International, 2016; Donohoe and Bultman, Journal of Cellular Physiology, 2012). Otras enzimas epigenéticas dependen de combustibles metabólicos como el acetil-CoA.

En otras palabras, la maquinaria que controla sus genes funciona con un combustible que proviene de su alimentación y de su metabolismo. La epigenética es el puente físico entre su entorno y su ADN.

El ratón agouti: un experimento que lo cambia todo

Imagine dos ratones. Uno es redondo y amarillo. El otro es delgado y marrón. Son genéticamente idénticos.

La diferencia se reduce a un solo interruptor cerca de un gen llamado Agouti. Cuando un tramo de ADN situado antes del gen está muy metilado, el gen permanece en silencio: el pelaje es marrón y el ratón se mantiene delgado. Cuando ese tramo pierde sus etiquetas metilo, el gen se sobreexpresa. La proteína agouti bloquea entonces el receptor de melanocortina 4, una vía clave de la saciedad en el cerebro, y el ratón desarrolla pelaje amarillo, obesidad, diabetes y un mayor riesgo de tumores (Eichenlaub-Ritter and Pacchierotti, BioMed Research International, 2015; Wolff et al., FASEB Journal, 1998).

¿Qué determina dónde se colocan las etiquetas? La alimentación de la madre durante el embarazo.

Cuando a ratonas preñadas se les dieron donantes de metilo adicionales (ácido fólico, vitamina B12, colina y betaína), más crías nacieron marrones y delgadas, y el grado de metilación se correspondió directamente con el color del pelaje (Wolff et al., FASEB Journal, 1998; Labbé et al., Oncogene, 2015).

Ahora agreguemos el BPA. En un estudio emblemático, la exposición materna al BPA desplazó a las crías hacia el fenotipo amarillo y obeso al reducir la metilación en el locus Agouti. Pero cuando la dieta de la madre se complementó con donantes de metilo como el ácido fólico, o con el compuesto vegetal genisteína, se evitó la pérdida de metilación causada por el BPA (Dolinoy et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007).

Genoma idéntico. Entorno materno diferente. Crías diferentes.

Por honestidad científica, hay que decir que este modelo ha sido cuestionado. Un estudio de 2021 encontró que otras regiones del genoma del ratón con metilación variable eran en gran medida resistentes a la exposición materna al BPA y a los donantes de metilo, y un estudio posterior informó que el color del pelaje agouti no se veía afectado por el BPA materno (Bertozzi et al., Nature Genetics, 2021; Bourc'his, Nature Genetics, 2021). El ratón agouti sigue siendo un modelo de enseñanza muy poderoso, pero es un modelo, no la última palabra.

Cuatro formas en que el entorno escribe sobre su genoma

El entorno no reescribe las letras de su ADN. Cambia las marcas que están encima de ellas. Los investigadores han descrito varias vías.

• Vía 1: la cadena de suministro. Las etiquetas metilo dependen de nutrientes de la dieta que alimentan la producción de SAM. Cuando escasean los donantes de metilo, es posible que la célula no pueda mantener la metilación, y los genes que deberían estar silenciados pueden volver a encenderse (Donohoe and Bultman, Journal of Cellular Physiology, 2012).
• Vía 2: interferencia directa. Exposiciones como la contaminación del aire, los metales pesados, el humo del tabaco y el BPA se han asociado con patrones alterados de metilación del ADN.
• Vía 3: secuestro del panel de control. Algunas sustancias químicas, a menudo llamadas obesógenos, interactúan con vías que regulan el desarrollo de las células de grasa, como PPAR-gamma. La exposición prenatal a dosis bajas de BPA se ha relacionado con un aumento de peso más rápido, resistencia a la insulina, células de grasa más grandes y una mayor tendencia de las células precursoras a convertirse en células de grasa en las crías de ratón (Zhuang et al., Ecotoxicology and Environmental Safety, 2023). Los ftalatos, como el ftalato de dibutilo, han mostrado efectos obesogénicos similares en estudios con animales (Li et al., Scientific Reports, 2020).
• Vía 4: estrés crónico. La señalización sostenida del estrés a través del sistema del cortisol se ha asociado con cambios epigenéticos en el metabolismo del tejido adiposo (Xiao et al., Nutrition and Metabolism, 2020).

El caso más impactante: cómo una sustancia química puede volver a plegar su genoma

El estudio transgeneracional del BPA ofrece uno de los mecanismos más llamativos en este campo. Los investigadores encontraron que exponer a ratonas preñadas al BPA causaba obesidad en los nietos a través de un mayor consumo de alimento, y que el rasgo se transmitía hasta la sexta generación. En el esperma de cada generación encontraron cambios en la accesibilidad de la cromatina en los sitios de unión de una proteína organizadora del genoma llamada CTCF, ubicados en elementos reguladores del gen Fto, un conocido gen de la obesidad. Estos elementos mostraban un mayor contacto con dos genes vecinos, Irx3 e Irx5, que participan en el desarrollo de las neuronas que controlan el apetito (Jung et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022).

El experimento decisivo: cuando los investigadores eliminaron ese único sitio de unión de CTCF, los ratones comieron normalmente y no se volvieron obesos, aunque sus antepasados hubieran estado expuestos al BPA. Como concluyeron los autores, los cambios epigenéticos pueden producir los mismos fenotipos que las variantes genéticas (Jung et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022).

Una exposición química no cambió la secuencia del ADN. Cambió la forma en que el genoma se plegaba en tres dimensiones, y eso cambió el apetito a lo largo de generaciones.

Las bacterias intestinales: otro mensajero hacia sus genes

Cuando usted come fibra de verduras, frijoles y granos integrales, las bacterias intestinales la fermentan y producen ácidos grasos de cadena corta. El más potente de ellos, el butirato, inhibe las histona desacetilasas, enzimas que hacen más apretado el empaquetamiento del ADN. Al bloquearlas, el butirato aumenta la acetilación de las histonas, abre la cromatina y cambia la expresión de los genes (Mann et al., Nature Reviews Immunology, 2024; Licciardi et al., Antioxidants and Redox Signaling, 2012). La mayor parte de esta evidencia proviene de tejidos intestinales e inmunitarios, por lo que su papel directo en el peso corporal humano todavía se está definiendo (Birigwa et al., Frontiers in Aging, 2026).

La vía es sencilla: los alimentos nutren a las bacterias, las bacterias producen señales químicas y esas señales pueden influir en la regulación de los genes en sus células.

La "heredabilidad perdida" de la obesidad

Es evidente que la obesidad es común en ciertas familias. En un análisis combinado de más de 140,000 pares de gemelos de 20 países, la heredabilidad del IMC fue de alrededor del 77% en hombres y del 75% en mujeres de veintitantos años, y bajó a alrededor del 57% al 59% en edades más avanzadas (Silventoinen et al., American Journal of Clinical Nutrition, 2017).

Sin embargo, las variantes genéticas identificadas hasta ahora, incluidos genes muy conocidos como FTO, explican solo una pequeña parte de esa heredabilidad. Los científicos llaman a esta brecha "heredabilidad perdida", y no ha surgido una explicación de consenso (Hinney et al., Nature Reviews Endocrinology, 2022). La epigenética es una de varias áreas que se están investigando.

De cerca: SREBF1, un interruptor que fabrica grasa

SREBF1 es un regulador principal de la producción de grasa. Impulsa la conversión de nutrientes en ácidos grasos y triglicéridos y ayuda a que se desarrollen las células de grasa (Fall et al., Gastroenterology, 2017).

En grandes estudios en humanos, una mayor metilación en sitios específicos de SREBF1 se asocia con triglicéridos más altos, colesterol HDL ("bueno") más bajo, obesidad central y diabetes tipo 2 (Jones et al., Current Atherosclerosis Reports, 2021). Mediante la aleatorización mendeliana, una técnica genética que ayuda a evaluar causa y efecto, los investigadores relacionaron la metilación en un sitio de SREBF1 con el IMC, con rasgos relacionados con la adiposidad y con la enfermedad de las arterias coronarias (Mendelson et al., PLoS Medicine, 2017). Un análisis posterior estimó que la expresión del gen SREBF1 explica aproximadamente entre el 16% y el 36% de la relación entre esa marca de metilación y los triglicéridos, la glucosa en ayunas y el IMC (Keshawarz et al., Scientific Reports, 2023).

Pero aquí está el giro: la flecha apunta en ambas direcciones. La aleatorización mendeliana también muestra que los niveles altos de triglicéridos, por sí mismos, impulsan la metilación de este gen (Jones et al., Current Atherosclerosis Reports, 2021). La alimentación y la grasa corporal pueden ayudar a colocar la etiqueta, y una vez que está ahí, la etiqueta puede retroalimentar el programa de fabricación de grasa. Causa y consecuencia persiguiéndose en círculo.

El útero: el entorno más importante que usted no puede recordar

El marco de los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad (DOHaD, por sus siglas en inglés) sostiene que las condiciones al inicio de la vida, especialmente alrededor de la concepción y durante el embarazo, moldean el riesgo de enfermedad durante toda la vida (Fleming et al., Lancet, 2018).

El Invierno del Hambre neerlandés

En el invierno de 1944 a 1945, un bloqueo alemán cortó el suministro de alimentos al oeste de los Países Bajos. El consumo diario llegó a bajar hasta 500 calorías (Gomez-Verjan et al., Clinical Genetics, 2020). Décadas después, los investigadores compararon a personas expuestas a la hambruna en el útero con sus hermanos del mismo sexo que no estuvieron expuestos.

Seis décadas después de la hambruna, las personas expuestas alrededor del momento de la concepción tenían menos metilación del ADN en IGF2, un gen con impronta que regula el crecimiento, que sus propios hermanos. El efecto fue específico de la exposición periconcepcional, lo que señala al desarrollo muy temprano como una ventana crítica para establecer las marcas epigenéticas (Heijmans et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008). Las personas expuestas a la hambruna antes de nacer también tuvieron tasas más altas de obesidad, un perfil de lípidos aterogénico y enfermedad cardíaca coronaria (Gomez-Verjan et al., Clinical Genetics, 2020). Las diferencias absolutas de metilación fueron pequeñas, menos del 3%, pero significativas en relación con la variación normal de la población (Tobi et al., PLoS One, 2012).

Hermanos nacidos antes y después de la cirugía bariátrica

Si la escasez en el útero deja una marca, ¿qué pasa con el exceso? La cirugía bariátrica creó un experimento natural extraordinario.

Los investigadores compararon a hermanos nacidos de la misma madre antes y después de su cirugía para bajar de peso. Los niños nacidos después de la cirugía de la madre tenían menos obesidad y mejores perfiles cardiometabólicos. En 5,698 genes, la metilación fue diferente entre los hermanos, con predominio de genes relacionados con la regulación de la glucosa, la inflamación y la enfermedad vascular (Guénard et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013). Un estudio sueco encontró diferencias similares en genes relacionados con la señalización de la insulina, la diabetes tipo 2 y la señalización de la leptina (Berglind et al., Obesity, 2016).

Como lo expresaron los investigadores, el tratamiento eficaz de la condición de la madre se podía detectar de forma duradera en el metiloma de sus hijos posteriores (Guénard et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013). Una revisión exploratoria de 2023 advierte que los datos siguen siendo limitados y que los efectos sobre el peso de los hijos son inconsistentes (Yu et al., Pediatric Research, 2023).

La conclusión invita a la reflexión: algunas de las marcas de sus genes se formaron por circunstancias que usted nunca eligió. Esa configuración inicial no es culpa suya.

Más allá de la madre: abuelos y padres

Överkalix, Suecia. Los registros históricos de cosechas de esta parroquia remota sugirieron que el acceso a alimentos de un niño justo antes de la pubertad predecía la mortalidad de sus nietos, con efectos específicos según el sexo por la línea masculina (Alipoor et al., Journal of Internal Medicine, 2025). Un estudio de replicación casi 40 veces más grande, el Uppsala Multigeneration Study, confirmó que el acceso abundante a alimentos del abuelo paterno antes de la pubertad predecía una mayor mortalidad por todas las causas en sus nietos varones, pero no en sus nietas, debido principalmente a muertes por cáncer. No reprodujo los hallazgos originales sobre la diabetes ni la mortalidad cardiovascular (Vågerö et al., Nature Communications, 2018).

El esperma del padre. Los padres aportan más que ADN. En ratones alimentados con una dieta alta en grasa, cambiaron ciertos ARN pequeños del esperma. Cuando los investigadores inyectaron esos fragmentos de ARN del esperma en embriones normales, las crías desarrollaron trastornos metabólicos (Chen et al., Science, 2016). En humanos, el sobrepeso del padre en el momento de la concepción se ha asociado con el doble de riesgo de obesidad en los hijos (Tomar et al., Nature, 2024). Como dato alentador, en un estudio con ratones los efectos de una dieta alta en grasa de corta duración en el padre fueron transitorios y desaparecieron después de cuatro semanas con una dieta normal (Alipoor et al., Journal of Internal Medicine, 2025).

Efectos multigeneracionales del BPA. Además del estudio de seis generaciones, la exposición materna al BPA en niveles representativos de la exposición humana produjo más grasa corporal y un peor control de la glucosa tanto en los hijos como en los nietos de los ratones expuestos, en relación con cambios heredados de metilación en el gen Igf2 (Susiarjo et al., Endocrinology, 2015).

Sus células de grasa tienen memoria

Si alguna vez ha bajado de peso y ha visto cómo lo recupera, este hallazgo es importante.

Los investigadores analizaron tejido graso de personas antes y dos años después de la cirugía bariátrica. Incluso después de una pérdida de peso considerable, las células de grasa, las células de los vasos sanguíneos y las células precursoras conservaban cambios transcripcionales asociados con la obesidad. En ratones, la obesidad dejó cambios epigenéticos persistentes en las células de grasa que afectaban su función, y los ratones con esta "memoria obesogénica" recuperaban peso más rápido cuando se les volvía a dar una dieta alta en grasa (Hinte et al., Nature, 2024). En esos ratones, los promotores que deberían haber estado activos seguían silenciados y el panorama de los potenciadores seguía remodelado (Greenhill, Nature Reviews Endocrinology, 2025).

Esto puede ayudar a explicar el frustrante efecto "yo-yo". Recuperar el peso no es simplemente una falta de fuerza de voluntad. Su cuerpo puede estar respondiendo a cambios biológicos duraderos de su estado anterior.

La parte honesta: ¿causa o huella?

Esto es lo que muchas conversaciones sobre epigenética dejan fuera. Una marca que aparece junto con la obesidad no es necesariamente una marca que la cause.

En un gran estudio de todo el epigenoma, los investigadores identificaron 187 sitios de metilación asociados con el IMC. Cuando evaluaron la dirección de la influencia, la metilación en la mayoría de los sitios era una consecuencia del IMC. Solo un sitio, cerca del gen NFATC2IP, mostró evidencia de que posiblemente influye en el IMC (Wahl et al., Nature, 2017). Un estudio longitudinal que siguió a personas durante unos seis años encontró que el IMC inicial predecía cambios posteriores en la metilación, mientras que ningún sitio de metilación predecía el IMC posterior (Sun et al., Circulation Research, 2019). Se han reportado resultados similares en poblaciones asiáticas multiétnicas (Chen et al., Clinical Epigenetics, 2021).

Las excepciones importan. La metilación cerca de NFATC2IP predice el aumento de peso futuro, y el sitio de SREBF1 parece tener un efecto causal sobre el IMC (Ling et al., Nature Reviews Endocrinology, 2022).

Hay otra limitación. La mayoría de los estudios miden la metilación en la sangre, que es fácil de obtener. Pero gran parte de la biología ocurre en el tejido graso, y los resultados de muestras de sangre o de tejido en conjunto pueden verse afectados por diferencias en la composición de las células (Hinte et al., Nature, 2024).

La conclusión más precisa: la obesidad cambia las marcas epigenéticas con mucha más frecuencia de lo que esas marcas causan obesidad. La mayoría de las marcas son huellas que quedan después. Un pequeño número puede ser un verdadero desencadenante.

¿Se pueden reescribir las marcas epigenéticas?

Algunas sí, al menos en parte.

• Alimentación. En mujeres con obesidad severa, una dieta baja en calorías de corta duración cambió la metilación en 16,064 sitios del genoma. Sin embargo, 878 sitios seguían siendo diferentes a los de mujeres de peso normal después de la dieta (Nicoletti et al., European Journal of Clinical Nutrition, 2020). Una dieta cetogénica muy baja en calorías llevó el metiloma hacia un patrón parecido al de voluntarios de peso normal (Crujeiras et al., Clinical Nutrition, 2021).
• Cirugía bariátrica. Después de la pérdida de peso quirúrgica, la metilación de LINE1, de POMC (un gen que regula el apetito) y de LEP (el gen de la leptina) en el revestimiento del recto volvió a niveles similares a los de personas sin obesidad (ElGendy et al., International Journal of Obesity, 2023). En el músculo esquelético, el bypass gástrico restableció la metilación normal de los promotores en genes relacionados con el metabolismo y la función mitocondrial (Lagarde et al., Oncogene, 2024).
• Ejercicio. La actividad física regular se ha relacionado con cambios beneficiosos de metilación en genes metabólicos como PPARGC1A y GLUT4 (Fazeli and Soleimani Samarkhazan, Obesity Surgery, 2025).
• Medicamentos. La metformina, las tiazolidinedionas, los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 han mostrado efectos de remodelación epigenética en el hígado, el músculo y el tejido graso (Ferder et al., Physiological Genomics, 2026). Estos medicamentos se recetan con fines clínicos específicos, y sus efectos epigenéticos todavía se están estudiando.

No todas las marcas vuelven a su estado inicial. Los investigadores describen la memoria epigenética relacionada con la obesidad como un "desvanecimiento gradual" más que como algo absolutamente permanente: se desvanece, pero puede persistir después de bajar de peso y limitar una reversión completa (Ferder et al., Physiological Genomics, 2026). Eso no significa que recuperar el peso sea inevitable. Significa que el apoyo a largo plazo es importante.

Lo que esto significa para usted

La obesidad no se trata simplemente de conducta, fuerza de voluntad o pereza. El peso corporal depende de los genes, el entorno, el desarrollo y las marcas químicas que los conectan. Algunas de esas marcas reflejan condiciones que usted nunca eligió. Otras simplemente registran lo que su cuerpo ya ha vivido. Y algunas pueden cambiar con la alimentación, la actividad física, la pérdida de peso y el tratamiento médico.

Es una historia más complicada que "simplemente coma menos". También es más honesta, y es la razón por la que un tratamiento eficaz de la obesidad, incluido entender por qué funciona la cirugía bariátrica, va mucho más allá de la fuerza de voluntad.